Questo articolo scientifico pubblicato nel Journal of Fungi nel 2020 esplora gli effetti immunomodulatori dei funghi commestibili e medicinali e i loro composti bioattivi. Vengono esaminate diverse classi di molecole, come polisaccaridi, lectine, proteine immunomodulanti fungine (FIP) e terpeni, evidenziando le loro strutture, funzioni e meccanismi d'azione. La ricerca riassume gli studi clinici esistenti e discute le potenziali applicazioni terapeutiche di questi composti, sottolineando anche le sfide e le aree che richiedono ulteriori indagini per un loro impiego più ampio in medicina. Infine, si accenna al ruolo della genomica nello studio dei funghi medicinali.
Quali sono le principali categorie di composti bioattivi presenti nei funghi medicinali e quali attività immunomodulatorie possiedono?
Le principali categorie di composti bioattivi presenti nei funghi medicinali che possiedono attività immunomodulatorie sono principalmente quattro: polisaccaridi, lectine, proteine immunomodulatorie fungine (FIPs) e terpeni e terpenoidi.
• Polisaccaridi: I polisaccaridi sono tra i composti bioattivi derivati dai funghi con attività immunomodulatoria più frequentemente riportati. Questi polisaccaridi sono eterogenei per composizione zuccherina, struttura della catena principale, grado di ramificazione, conformazione, peso molecolare e altre proprietà fisiche, che influenzano la loro bioattività e il meccanismo d'azione. Possono essere omoglicani o eteroglicani e combinarsi con peptidi per formare peptidoglicani o complessi polisaccaride-proteina. In generale, i polisaccaridi con peso molecolare più elevato mostrano una maggiore bioattività. Molti polisaccaridi di funghi medicinali hanno dimostrato di stimolare cellule Natural Killer (NK), macrofagi e cellule dendritiche, oltre a indurre la produzione di citochine come TNF, IFN-γ e IL. Esempi specifici includono il lentinan dallo shiitake (Lentinula edodes) e lo schizophyllan da Schizophyllum commune, entrambi β-1,3-D-glucani con ramificazioni β-1,6, che hanno mostrato attività immunomodulatorie e antitumorali e sono stati approvati per uso clinico in Giappone. Altri polisaccaridi con effetti immunomodulatori sono presenti in diverse specie come Agaricus blazei, Auricularia auricula-judae, Ganoderma lucidum, Grifola frondosa, Hericium erinaceus e molte altre (vedi Tabella 24 ). I meccanismi d'azione possono includere l'attivazione del sistema TLR4-NFκB nei macrofagi5 . La struttura, inclusa la presenza di triple eliche in alcuni β-D-glucani come lentinan e schizophyllan, e le modifiche chimiche come la solfatazione, possono influenzare l'attività immunomodulatoria dei polisaccaridi.
• Lectine: Le lectine sono proteine che riconoscono e interagiscono con vari carboidrati/glicoproteine sulla superficie cellulare. Le lectine dei funghi medicinali hanno dimostrato di possedere specifiche attività immunomodulatorie, antiproliferative e antitumorali. Agiscono stimolando la produzione di nitriti, aumentando l'espressione di TNF-α e interleuchine, attivando i linfociti e promuovendo la produzione di fattori che attivano i macrofagi. Diverse lectine da funghi come Agaricus bisporus lectina (ABL), Grifola frondosa lectina (GFL) e Schizophyllum commune lectina (SCL) hanno mostrato tali effetti (vedi Tabella 310 ). Alcune lectine fungine hanno anche mostrato attività antivirali, mitogeniche, antimicrobiche e antiossidanti.
• Proteine Immunomodulatorie Fungine (FIPs): Le FIPs sono un gruppo di proteine con sequenze amminoacidiche altamente simili che esistono come dimeri. Le FIPs stimolano le cellule che presentano l'antigene legandosi ai recettori Toll-like (TLRs) e rilasciando citochine come NO e IL-1211 . Possono anche promuovere la proliferazione e la differenziazione delle cellule T helper (Th0) in cellule Th1 e Th2, attivare macrofagi e cellule B, producendo una varietà di fattori cellulari attraverso l'attivazione della fosforilazione di p38/MAPK e l'aumento della produzione di NF-κB11 . Esempi di FIPs con attività immunomodulatoria includono FIP-fve da Flammulina velutipes e LZ-8 da Ganoderma lucidum (vedi Tabella 412 ).
• Terpeni e Terpenoidi: I terpeni sono idrocarburi derivati biosinteticamente da unità di isopentenil pirofosfato, mentre i terpenoidi sono terpeni con gruppi funzionali contenenti ossigeno. Terpeni e terpenoidi provenienti da vari funghi medicinali hanno mostrato attività immunoregulatorie . Ad esempio, le specie di Ganoderma sono note per il loro alto contenuto di triterpenoidi, che hanno mostrato elevate attività immunomodulanti e antinfettive. Studi hanno indicato che i terpeni e i terpenoidi modulano le funzioni del sistema immunitario stimolando l'espressione di geni che codificano per proteine nella via del fattore nucleare (NF)–κB e per le mitogen-activated protein kinases. Diversi terpenoidi isolati da Ganoderma lucidum e Ganoderma lingzhi, come gli acidi ganoderici, hanno dimostrato attività immunomodulanti, antitumorali e/o antinfettive . Tuttavia, i loro meccanismi d'azione e le relazioni struttura-attività sono ancora poco compresi .
È importante notare che la distribuzione di questi composti varia tra le specie fungine e le loro attività immunomodulatorie dipendono dalle loro strutture di base e dalle modificazioni chimiche della composizione delle frazioni . Inoltre, diverse estrazioni dello stesso fungo possono mostrare attività non sovrapponibili ma complementari.
Come sono classificati gli immunomodulatori in clinica?
In pratica clinica, gli immunomodulatori sono solitamente classificati in tre categorie: immunosoppressori, immunostimolanti e immunoadjuvanti.
• Gli immunosoppressori sono utilizzati per sopprimere la risposta immunitaria.
• Gli immunostimolanti sono impiegati per stimolare o potenziare la funzione del sistema immunitario.
• Gli immunoadjuvanti sono sostanze che aumentano la risposta immunitaria a un antigene, spesso utilizzati in combinazione con i vaccini.
La quota di mercato di questi immunomodulatori è aumentata rapidamente negli ultimi anni grazie alle loro ampie applicazioni mediche per pazienti che necessitano di modulazioni del sistema immunitario. Le modulazioni del sistema immunitario sono anche comunemente utilizzate come medicina profilattica per un numero crescente di persone sane1 .
Sebbene la maggior parte degli immunomodulatori siano composti sintetici o semi-sintetici, c'è un crescente interesse per gli immunomodulatori naturali, come quelli derivati dai funghi medicinali.
Quali meccanismi mediano gli effetti immunomodulatori dei funghi?
I meccanismi che mediano gli effetti immunomodulatori dei funghi sono diversi e dipendono dalle specifiche categorie di composti bioattivi presenti in essi. Le principali modalità attraverso cui i funghi esercitano la loro azione immunomodulatoria coinvolgono sia il sistema immunitario innato che quello adattativo. In generale, i composti bioattivi dei funghi possono attivare componenti del sistema immunitario innato come le cellule Natural Killer (NK), i neutrofili e i macrofagi, e stimolare l'espressione e la secrezione di citochine. Queste citochine, a loro volta, attivano l'immunità adattativa promuovendo la proliferazione e la differenziazione delle cellule B per la produzione di anticorpi e stimolando la differenziazione delle cellule T in cellule T helper (Th) 1 e Th2, che mediano rispettivamente l'immunità cellulare e umorale.
Ecco i meccanismi principali associati alle diverse categorie di composti bioattivi dei funghi:
• Polisaccaridi: I polisaccaridi sono tra gli immunomodulatori naturali più comuni estratti dai funghi. I loro meccanismi d'azione possono includere il legame a recettori cellulari. Ad esempio, è stato dimostrato che un glucuronoxilomannano (TAP-3) ottenuto da Naematelia aurantialba (sin. Tremella aurantialba) promuove la secrezione di NO, IL-1β e TNF-α dai macrofagi2 . Allo stesso modo, un polisaccaride (CCP) da Craterellus cornucopioides rafforza la funzione fagocitica dei macrofagi e aumenta l'espressione di citochine attraverso l'attivazione della via TLR4–NFκB2 . In generale, i polisaccaridi ad alto peso molecolare tendono a mostrare una maggiore bioattività e agiscono legandosi ai recettori cellulari, mentre quelli a basso peso molecolare possono penetrare le cellule immunitarie ed esercitare effetti stimolatori dall'interno. La struttura dei polisaccaridi, in particolare la presenza di una catena principale di 1,3-β-D-glucano con ramificazioni corte 1,6-β-legate, è spesso associata all'attività immunomodulatoria. Alcuni β-D-glucani, come lentinan, schizophyllan e PSK, adottano una conformazione a tripla elica che è importante per la loro attività stimolante le citochine. Anche modifiche chimiche come la solfatazione possono aumentare l'attività immunomodulatoria dei polisaccaridi fungini.
• Lectine: Le lectine fungine mediano i loro effetti immunomodulatori attraverso il riconoscimento e l'interazione con vari carboidrati/glicoproteine sulla superficie cellulare . Questa interazione può portare a diverse risposte immunitarie, tra cui la stimolazione della produzione di nitriti, l'aumento dell'espressione di TNF-α e interleuchine, l'attivazione dei linfociti e la promozione della produzione di fattori che attivano i macrofagi9 . Ad esempio, due lectine estratte da Leucocalocybe mongolica (sin. Tricholoma mongolicum), TML-1 e TML-2, stimolano la produzione di nitrito e TNF-α8 . La lectina da Clitocybe nebularis (CNL) induce la maturazione e l'attivazione delle cellule dendritiche (DCs) e stimola diverse citochine proinfiammatorie come IL-6, IL-8 e TNF-α8 .
• Proteine Immunomodulatorie Fungine (FIPs): Le FIPs esercitano i loro effetti immunomodulatori principalmente attraverso il legame ai recettori Toll-like (TLRs)10 . Questo legame stimola le cellule che presentano l'antigene e porta al rilascio di citochine come NO e IL-1210 . Le FIPs possono anche attivare la fosforilazione di p38/MAPK e aumentare la produzione di NF-κB, promuovendo così la proliferazione e la differenziazione delle cellule T helper (Th0) in cellule Th1 e Th2, attivando macrofagi e cellule B e producendo una varietà di fattori cellulari (vedi Figura 5)10 . Ad esempio, FIP-fve da Flammulina velutipes può aumentare l'espressione di molecole di adesione intercellulare sulla superficie delle cellule T attraverso la fosforilazione di p38/MAPK e attivare le cellule Th1 a produrre IL-2 e IFN-γ10 . FIP-gts da Ganoderma tsugae può stimolare i monociti del sangue periferico umano a produrre IFN-γ e attiva la via di segnalazione PI3K/Akt10 .
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Terpeni e Terpenoidi: Sebbene i meccanismi d'azione e le relazioni struttura-attività dei terpeni e dei terpenoidi siano ancora poco compresi, è stato suggerito che modulano le funzioni del sistema immunitario stimolando l'espressione di geni che codificano per proteine nella via del fattore nucleare (NF)–κB e per le mitogen-activated protein kinases. I triterpenoidi da specie di Ganoderma hanno mostrato attività immunomodulanti e antinfettive.
In sintesi, gli effetti immunomodulatori dei funghi medicinali sono mediati da una complessa interazione di diversi composti bioattivi che agiscono su varie componenti e vie del sistema immunitario, sia innato che adattativo. I polisaccaridi spesso interagiscono con recettori sulla superficie cellulare e attivano vie di segnalazione intracellulari; le lectine riconoscono specifiche strutture glicosilate e possono innescare diverse risposte immunitarie; le FIPs si legano ai TLRs, avviando cascate di segnalazione che portano alla produzione di citochine e all'attivazione di cellule immunitarie; e i terpeni/terpenoidi sembrano influenzare l'espressione genica coinvolta nella risposta immunitaria..
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7712035/
I funghi commestibili e medicinali sono stati utilizzati per secoli in diverse culture per le loro proprietà nutrizionali e terapeutiche. Recentemente, l'attenzione scientifica si è concentrata sui loro effetti immunomodulatori, ovvero sulla capacità di modulare e migliorare la risposta del sistema immunitario.
Composti Bioattivi nei Funghi
I funghi sono ricchi di composti bioattivi che contribuiscono alle loro proprietà immunomodulanti:
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Polisaccaridi, in particolare i β-glucani: questi polisaccaridi sono noti per la loro capacità di modulare il sistema immunitario. I β-glucani dei funghi presentano una struttura caratterizzata da catene principali β-1,3-glucaniche con ramificazioni β-1,6, che vengono riconosciute dai recettori delle cellule immunitarie, conferendo loro specifiche proprietà immunomodulanti .PMC
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Proteine immunomodulatrici fungine (FIPs): queste proteine influenzano l'attività delle cellule immunitarie, modulando la risposta immunitaria .
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Terpeni e terpenoidi: composti che modulano il sistema immunitario stimolando l'espressione di geni coinvolti nella risposta immunitaria, oltre ad avere proprietà antinfiammatorie, antiossidanti e antitumorali .PMC
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Lectine: proteine che si legano specificamente a determinati zuccheri, influenzando le interazioni cellulari e modulando l'attività immunitaria .
Meccanismi di Azione
I β-glucani fungini interagiscono con recettori specifici sulle cellule immunitarie, come Dectin-1, CR3 e TLR-2/6, attivando macrofagi, neutrofili, monociti, cellule NK e dendritiche. Questa interazione modula sia la risposta immunitaria innata che quella adattativa, migliorando la fagocitosi e la produzione di citochine .BioMed Central
Efficacia Clinica e Studi Scientifici
Numerosi studi hanno esplorato l'efficacia clinica dei funghi medicinali:
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Ganoderma lucidum (Reishi): ricco di terpenoidi, modula il sistema immunitario stimolando l'espressione di geni coinvolti nella risposta immunitaria e possiede proprietà antinfiammatorie e antitumorali .PMC
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Trametes versicolor (Turkey Tail): utilizzato come modulatore immunitario non specifico, ha mostrato in studi clinici la capacità di migliorare la funzione immunitaria nei pazienti oncologici .
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Lentinula edodes (Shiitake): contiene β-glucani che stimolano la fagocitosi e migliorano la risposta immunitaria innata .
Inoltre, estratti di funghi come il Maitake sono stati studiati per le loro potenziali proprietà antitumorali e di stimolazione del sistema immunitario .
Considerazioni Finali
L'integrazione di funghi commestibili e medicinali nella dieta o come supplementi può offrire benefici immunomodulanti significativi. Tuttavia, è fondamentale consultare un professionista sanitario prima di iniziare qualsiasi regime di integrazione, soprattutto per individui con condizioni mediche preesistenti o che assumono altri farmaci. Ulteriori ricerche sono necessarie per comprendere appieno i meccanismi d'azione e ottimizzare l'uso terapeutico dei funghi medicinali.
https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/1756-8722-2-25
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7826851/
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